董奉早年间曾在官县里做过一段时间的小吏，官职虽然小，好歹足够养活他自己，但是董奉很快就辞职了，他深刻地意识到，在这礼乐崩坏的乱世里，人命如同草芥，哪怕是军阀霸主都有可能朝不保夕，更何况是普通人，这个世道的人心已经病入膏肓，不是他一个小小的官吏可以救治的，但是为医尚且还能救治世人身体上的病症，于是他果断辞官，于庐山之中寻一幽静之所，继续修他的功夫学他的医。
董奉也出行在南方一带行医。他所到地方除了治病赈济以外，还遍访名山大川，采集野生植物制成丹药给人治病。有一次到交州（今广东、广西、越南北部一带），恰遇交州太守士燮病危，垂死已3日。董奉把3粒药丸放入病人口中，用水灌下。稍后，病人手足能动，肤色逐渐转活，半日后即能坐起，4日后能说话，不久病愈。董奉住燮府中，后燮阴谋反叛朝廷，担心董奉泄漏其密谋，欲害之。董奉利用气功装死，骗过燮后逃走。
董奉晚年到豫章（今江西）庐山下隐居，继续行医。《浔阳志·董奉太乙观》记载：“董奉居庐山大中祥符观”。《真仙通鉴》记载：“奉在人间百年，其颜色常如三十许人。”张景诗云：“桃花漫说武陵源，误杀刘郎不得仙。争似莲花峰下客，栽成红杏上青天。”说的是董奉在庐山成仙的传说故事。
也有人说，董奉年青时就离开福建前往江西庐山，并为民除害。当时由于江西江河溪涧里多出现巨蟒，常危害人畜，董奉设法杀之。据《庐山志》卷七记载：“浔阳城东门通大桥，常有蛟，为百姓害，董奉治之，少日见一蛟死浮出。”
《庐山志》还记载董奉在江西行医期间，有一县官女儿得了怪病，医疗无效，请董奉医治即愈，于是县令便把女儿嫁给董奉为妻。因董奉长年累月要外出为人治病，怕妻子孤单，便收养一女为她侍候。