《内经》中对脾胃十分重视，东垣之说即是受到了这一思想的影响。薛己论脾胃很重视《内经》这一认识，他说：“《内经》千言万语，旨在说明人有胃气则生，以及四时皆以胃气为本。”这与东垣之说是一脉相承的。薛氏接受李杲的学术观点，提出“人得土以养百骸，身失土以枯四肢。”“人以脾胃为本。”但是，薛氏又有不同于东垣之说的内容。东垣提出脾胃元气与阴火不两立，气虚则阴火亢盛，而薛氏则重视脾气下陷。如其举例脾气下陷，湿热下迫，可致血崩之理，与东垣“阴火上乘土位”之说则不尽相同。又如，其论治头面部疾患时，指出：“脾胃发生元气不能上升，邪害空窍，故不利而不闻香臭者，宜养脾胃，使阳气上升，则鼻通矣。”亦是强调脾气升阳的作用。至于脾胃虚损导致血虚者，薛氏又指出脾不仅可以统血，又是生血之源。因此，治疗时，主张滋其化源，用六君子汤加减。
薛氏不但重视后天脾胃，而且又十分重视先天肾命。薛氏接受王冰之说，并以钱乙的六味丸、崔氏的八味丸，作为补肾水、命火的代表方剂。他认为，“两尺各有阴阳，水火互相生化，当于二脏中分各阴阳虚实，求其属而平之。若左尺脉虚弱而细数者，是左肾之真阴不足也，用六味丸。右尺脉迟或沉细而数欲绝者，是命门之相火不足也，用八味丸。”认为肾中病证，不论热病寒病，总属肾虚所致，若是无水之病，以六味丸滋补肾水；若属无火之病，用八味丸益火之源。而且，薛氏明确提出，不论补水补火，不可泥用沉寒之剂，与丹溪滋阴降火之说大相径庭。可见，薛氏补肾主张应以温补为主。
薛己论治虚损虽有气血、阴阳之辨，治疗用药亦崇尚温补，然他治虚必言阴虚，重视肝、脾、肾三脏。薛己所言之阴虚非单纯指津液、精血而言，而是泛指足三阴肝、脾、肾三经之虚。他说：“阴虚乃脾虚也，脾为至阴。”黄履素在《折肱漫录》中曾评述，“薛立斋之论阴虚，发前贤所未发，其谓阴虚乃足三阴虚也。足三阴者，足太阴脾、足少阴肾、足厥阴肝也。而脾属土，尤为至阴而生血，故阴虚者脾虚也。补阴宜自补脾。如大凡足三阴虚，多因饮食劳役，以致肾不能生肝，肝不能生火而害脾土，不能滋化，但补脾则土生金，金生水，木得平而自相生矣。”可见，薛氏以足三阴虚为阴虚，肝、脾、肾三脏中独重脾土，在理虚治疗中抓住这一重要环节，充分反映了薛氏治病求本，滋化源以及重视脾胃等学术特点。
薛氏温补脾胃、温补肾命的治疗特点，并非分别应用，而是认为二者之间有着互为因果的密切关系，而且在临床上脾肾兼亏的病证更为多见。或因脾土久虚，后天不能养先天，而致肾虚；或因肾阳虚衰，火不生土，而致脾胃虚损。故在治疗时前者应当补脾而兼顾其肾；后者宜补其肾而兼顾脾胃。若脾肾虚寒，宜用四神丸；若脾肾虚脱，用六君子汤加姜、桂，如果不效，急补命门之火，以生脾土，常用八味丸治之。薛氏的临床治疗病案中，在治疗气虚兼阴虚时，更是补脾与补肾药交叉使用，早服补中益气汤、十全大补汤之类，晚服六味丸、八味丸或四神丸之类，如他在论述劳瘵的治疗时说：“大抵此证属足三阴亏损，虚热无火之症，故昼发夜止，夜发昼止，不时而作，当用六味地黄丸为主，以补中益气汤调补脾胃。若脾胃先损者，当以补中益气汤为主，以六味地黄丸温存肝肾，多有得生者。” 表现出薛氏先后二天并重的思想，这对后世李中梓的先后天论，有很大影响。
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