中医学自汉就有霍乱病名，概称吐泻一类病证。自19世纪20年代真性霍乱的传入，两者概念常多混淆，王孟英主张明辨细析，区别施治。认为霍乱有时行的真性霍乱与寻常的吐泻霍乱之分，前者多属热霍乱，后者则属寒霍乱。寒霍乱是一般六气为病，阴阳二气乱于肠胃而成；热霍乱则是一种“臭毒”疫邪为患，由于暑秽蒸淫、饮水恶浊所致。限于当时历史条件，他不可能认清真性霍乱的真正病因，但能从错综复杂的病变中辨析它与寻常吐泻的不同，以“臭毒”来概括真性霍乱的病因，这不能不说是一个了不起的创见。霍乱虽有伤于风冷性质属寒的，有伤于臭毒性质属热的，但两者所现病证，往往寒热相混，虚实错杂，确非易识。王孟英主张通过辨别排泄物、转筋、舌脉及口渴与否，来区别病证。以辨排泄物为例，认为寒霍乱“利者必是清谷而作臭秽，吐者亦必澄澈而非酸浊，”热霍乱则“溲赤且短，便热极臭，”两者显有区别。又如辨脉，指出寒热霍乱脉象多现隐伏，但寒霍乱则脉兼迟，热霍乱则脉带数，是其不同之处。同时还认为霍乱脉象之隐伏，与阴阳虚竭之脉微欲绝，显有区别。此则邪机深伏，郁湮不达，亟宜宣通开泄为治，彼则急当救脱。
王孟英认为，霍乱的主要病变部位在于中焦脾胃，治疗上主张从祛除病邪，恢复脾胃升降功能着眼。治热霍乱创燃照汤宣土郁而分阴阳，连朴饮祛暑秽而行食滞；寒湿霍乱，推用理中，五苓及正气散之类。在用药上列蚕砂为治疗热霍乱的主药，颇有特色。所创蚕矢汤、黄芩定乱汤、解毒活血汤中均用了大量蚕砂，无不取其祛浊除秽，展化宣通之功。
王孟英在研究中发现，温病特别是霍乱等病的发生与环境污染、水源和饮食不洁有密切的关系。王孟英所处的江浙一带地势坦夷，支河万派，而居民饮食濯秽，共用一水，尤其是暑月旱年，热毒蕴蓄，为害更烈，故多霍乱、疟疾、痈疡诸疾。特别是上海，王孟英亲见商舶群集、帆樯林立，人烟繁萃，地多燠热，室庐稠密，秽气愈盛，附郭之河藏垢纳污，水皆恶浊不堪，以致霍乱疫疠等病流行。有鉴于此，他力倡疏通河道，毋使积污，广凿井泉，毋使饮浊。湖池广而水清，自无藏垢纳污之所，秽浊之源无由孳生，井泉多而甘冽，以为正本清源之计。并主张饮雨水、雪水，贮水以备用。他在刊行《重庆堂随笔》时详细介绍了审水源、定井位、凿井、试水美恶、验水质好坏等方法。同时倡用药物来净化水液，主张于夏秋季节，将白矾、雄精置井中，解水毒辟蛇虺；将降香、菖蒲投缸内，去秽解浊。提出以枇把叶汤代茗，可杜一切外感时邪，方法简便易行，至今仍为民间所习用。他曾认为田螺能澄浊，宜蓄水缸，这实是用生物净化水质的良好方法。他还提倡改善室内外卫生条件，曾说“住房不论大小，必要开爽通气扫除洁净。设不得已而居市廛湫隘之区，亦可以人工斡旋几分，稍留余地，以为活路”。认为夏秋之际湿热蒸腾，室内多秽，可焚大黄、茵陈等药，以去秽辟浊，预防疾病。在注意饮水卫生、环境卫生的同时，主张节饮食，忌厚味，戒醇酒，宜进清淡饮食，以保护脾胃功能，这对预防夏秋季胃肠道传染病，无疑是一项重要的措施。
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